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原料藥（又稱醫藥中間體，API）生產的特點是工藝過程（chéng）長，反應步驟多，涉及物料符性差異大。在原料藥生產中，大（dà）量用到易燃易爆的有機溶劑，同時有些原料、中間體和成品又具（jù）有一定的毒性、腐蝕性、揮發性（xìng）、刺激性等，因此（cǐ）原料藥生產的工藝控製水平直接影響到（dào）了（le）生產環境的控製。生產過程（chéng）中采用密閉工藝和屏障（zhàng）/隔（gé）離/限製等措施，可大大降低環境控製的要求，反之，將大大增加HVAC係統的成本，用（yòng）於將生產環境控製在可接受的水平。
一、生產環境淨化要求
（一）非無菌原料藥（yào）
中國（guó）GMP“附錄2原料藥”規定非無菌原料藥精製、幹燥、包裝等生產操作的暴露環境應按照“無菌藥品”附錄中D級潔淨區的要求設置（zhì），企業可（kě）根（gēn）據產品的標準和特性對該區域采（cǎi）取適宜的微生物監控措施。
（二）無（wú）菌原料藥
采用非隔離器（qì）的（de）傳統無菌生產工藝(未采用*密閉係統（tǒng）)生產的非（fēi）最終滅菌的無菌原料藥（yào）各種操作的（de）生產（chǎn）級別劃分示（shì）例，但（dàn）不是必須或wei一（yī）的要求。
1、B級背景（jǐng）下的*或隔離器內進行的操作
①無菌原料藥暴露的環境，如出箱、分裝、取樣，壓蓋、加晶種（zhǒng）、多組分混合(開桶，上料)等。
②接觸無菌原料藥的內包材或（huò）其它物品滅菌後的（de）暴露（lù）環境，包括其轉運過程，因（yīn）此常常會用到可移（yí）動的層流。
③無菌（jun1）連接（jiē）。
④未密封的無（wú）菌產品或滅菌後可能接觸產品、內包材/接觸產品的設備（bèi）內表麵物品的轉運、儲存環境，除非在*密閉的（de）條件下，產品和物（wù）品不能保存在B級（jí）環（huán）境下。
2、B級區
采用傳統無菌工藝（yì）(非隔離器/*密閉係統工藝)生產的非（fēi）最（zuì）終滅菌的無菌原料藥在（zài）密封係統下進（jìn）行（háng）的無菌結晶、過能、洗滌、幹燥、混粉等操作的背（bèi）景環境。
3、D/C級下的局部層流(推薦但非必須)
①無菌原料藥內包材或其它需滅菌後進人無菌室的物品，如接觸無菌原料藥的物品滅菌前精洗後（hòu）的暴露環（huán）境。
②B級區下使用的無菌服清洗後的淨化與整理環境（jìng）；待滅菌的接觸無菌（jun1）產品（pǐn）的設備滅菌前（qián）的最終（zhōng）清洗後（hòu）滅菌前的暴露環境。
4、C級（jí）區
①無菌原料藥配（pèi）料的環境。
②從D級到B級區的緩衝。
③低風險（xiǎn）可最終滅菌的無菌原料藥的（de）分裝（zhuāng）。
5、D級區
①從一般區到C級的緩衝（chōng）(非必須)。
②無菌（jun1）隔離器的背（bèi）景環境（jìng）。
③無菌服的清洗、內包材（cái）等器具、用具的清洗環境（jìng）等。
（三）特殊工藝（yì）操作
某些特殊的工（gōng）藝操作，如原料或中同體的稱量和配製（zhì），其產生的粉塵或氣體可能會產生交叉汙染，同時會對操作（zuò）人員產生風險。當（dāng）這些產品及其組分暴露在房間中時，可通過將房間（jiān）氣流（liú）從操作員一（yī）側吹向產品一側以降低對人員的（de）影響，但此時產品會受（shòu）到汙染威脅。為此有（yǒu）必要（yào）向操作者提供特殊的防護工作服，或設置工作站，使得產品和操作員之間不會通過氣流方式互相接觸。
空氣過（guò）濾必須滿足產品（pǐn）要求。一些最終產品的分裝必須在設有高效過濾器的單（dān）向流（liú）櫃中進行，在這樣的操（cāo）作櫃中，氣流向下越（yuè）過操作者和產品，離（lí）開工作站，朝房（fáng）間（jiān）後部流動。必須對操作中潛在的（de）交叉汙染進行評估並采用密閉的分配操作，以降低物料受保護的等（děng）級。
如果房間空氣用於幹燥或冷卻暴（bào）露的產（chǎn）品（pǐn），該房間應被視為生產設（shè）施的一部分必須和其它一（yī）些有產品暴露的房間一樣，確定關鍵的控製參數（shù）。非水性產品(含有溶劑)的（de）敞開幹操方式會增加人員暴（bào）露於危害環（huán）境中的風（fēng）險，同時這種幹燥方式（shì）也會使生產環境受到影響(溶（róng）劑蒸（zhēng）氣會散發到空間)。采用屏障或隔離裝（zhuāng）置，例如手套（tào）箱（xiāng）或手套袋等，可以減少（shǎo）工藝所暴（bào）露的環境，並且還能大大減小HVAC係統的規模和成本。對於需要（yào）三級保護的高危（wēi）險產（chǎn）品而（ér）言，當進行一係列操作（zuò）比如從烘箱（xiāng）向桶或粉碎機裝卸料時，所處的房間必須是潔淨（jìng）的且與相鄰房間保持負壓。如上述產品及其（qí）操（cāo）作采用密閉工藝，產品不會暴露，則生（shēng）產環境的HVAC係（xì）統（tǒng）可（kě）按一級保護等級進行設計，同時工作者的個人（rén）保（bǎo）護（hù）裝備需求也可（kě）減少（shǎo）。在采用屏障或隔離操作技術時，也要考慮到密封隔離係統失靈的風險，並有相應的應急措（cuò）施（shī）。
二（èr）、穿越不同級別前（qián）的處理
1、一般區進出B級區
從一般區（qū）進人B級區的人流物流通道可設有D-C-B的潔淨級別梯度，這種情況下人流（liú）物流通道上的D/C、C/B級的房間之間不需要另外再設（shè）緩衝間，因較低級別（bié）本身已經是（shì）較高級別的緩衝間。大宗無菌原料藥從無菌區傳出可通過傳遞窗(B/C或B/D) 進行，也可有單（dān）獨的物料傳出（chū）通道。傳遞窗或（huò）消毒室應具備互鎖功能。考慮到人的汙染風險（xiǎn）最（zuì）大（dà），故無菌原料藥的人流設計最好能進、出通道（dào）分開。
2、B級區進入*區
設備、工具、物品或（huò）操作員工的手從B級區進入*區前（qián），應先用消毒（dú）劑對物（wù）品外（wài）表麵或手套進行消毒（dú）。
3、物品轉運
無菌原料藥、接觸無（wú）菌原料藥的內包材或其（qí）他物品滅（miè）菌後的轉運過（guò）程，不能采用密閉容（róng）器的，常（cháng）常會用到可移動（dòng）的層流車和滅菌器或其它層流進行有效對接，以保證其始終在（zài）*保護下，盡量防止（zhǐ）出現未密封的情況下需要層流保護的滅菌後物（wù）品（pǐn）從*到B級，再從B級到*的情況。
三、潔淨車間參數的控製
潔淨區(室)參數會對產品和物料產生影響，這些參數包括溫度、濕度（dù）和懸浮粒子。房間壓差也是一個重要（yào）參數，它被用來維持兩個空（kōng）間之間的氣流方向，避免懸浮粒子的汙染，有時也可（kě）采用氣鎖來對汙染物進行充分的隔離。而微生物對（duì）於某（mǒu）些醫藥中間體而言（yán）也是一個重要的指標（biāo）。如果潔淨室需要最小（xiǎo）量的空氣來維持房間的潔淨度（dù），那麽房（fáng）間送風量也是一個重要（yào）的參數。
1、溫度
對（duì）於開放式和封（fēng）閉式的（de）操作，房間溫（wēn）度是關鍵參數。大多數的中間體和/或原料藥組分、產品、物料和工（gōng）藝都（dōu）能承受較大（dà）的溫度範圍。然而，隨（suí）著暴露時間的增加，溫度範圍可能減小。
比如，在典型的取樣操作過程中，較大工藝罐中所（suǒ）含（hán）的物料溫度不會有可（kě）察覺的變化。如果產品或物料需要儲存或暴（bào）露相（xiàng）當（dāng）長的一段時間(例如從烘箱（xiāng）中取（qǔ）出後進行粉（fěn）碎（suì）的過程)，那（nà）麽房間溫度（dù）和濕度對於（yú）中間體/原料（liào）藥的影響可能是重大的。如果房間（jiān）溫度是關鍵的參（cān）數。那麽房間溫度的監（jiān）控、記錄和報警係統必須調試並（bìng）驗證。控製溫度的係統必須（xū）經過調試，而且需要在房間中標定高溫點和低溫點的位置。如果房間溫度不（bú）是產品的重（chóng）要（yào）參數，那麽通常控製房間溫度是用（yòng）來保證房間內人員的舒適度。一般對於穿（chuān）著標準工作服的人員，舒適的溫度條件是20～25C，對幹穿著有特別包覆工作服的人員，適（shì）宜的溫度（dù）是18～26C。
2、相對濕度
房間相對濕度、露（lù）點或絕對含濕量會影（yǐng）響（xiǎng）暴露在環境中（zhōng）的中間體或（huò）產品（pǐn）。這些中（zhōng）間體或產（chǎn）品對空氣（qì）濕度（dù）很敏感。相對濕度對於含水產品的影響可以忽略，但液態產品（pǐn）在低濕房間（jiān）內經過一段時間會失（shī）掉水分。通（tōng）常對暴露在環境中的濕度（dù）敏感（gǎn）產品（pǐn）要求相對濕度控製在30%～50%，但是對於一些有特別（bié）低濕度（dù）要（yào）求的產品，房（fáng）間的濕度參數會更低（dī）。
如果房間相對濕度、露點或絕對含濕量是關鍵參數，那麽監控、記錄（lù）和報警房間濕度、露點或絕對含濕量這些參數的係統必須調試並驗證。控製（zhì）濕度、露點（diǎn）和水分的係統也必須調試（shì）。如果房（fáng）間相對濕度不是重要（yào）參數（shù），那麽相對濕度的（de）控製隻要確保房間內人員的舒適和安全即可。一般的舒適（shì）條件是對於穿著標準工作服的人員，相對濕度（dù）為30%～60%；對於穿著有特（tè）別包覆工（gōng）作服（fú）的人員，相對濕度為30%～50%。相對濕（shī）度控製係（xì）統必須經過調試合格。由於蒸汽能抑製（zhì）微生物的生長，因而被推薦用於加濕。
3、懸浮粒子
懸浮粒子必（bì）須得到控製，以防（fáng）止來自室（shì）內外設施的汙染和交叉汙染。在空氣處理係統中，必須對過速設備進行評估（gū），以確保（bǎo）對室外顆粒具有足夠的過濾作用。在循環係統中，也必須評估空氣（qì）過濾設備，防止室內常規顆粒和產品（pǐn）間的交叉汙染。如果同一（yī）個場合有多個品種生產（chǎn），為了避免和（hé）降低交叉（chā）汙墊，必須對HVAC係統進行風險評估，以確定是否可以利用回風。
空氣潔淨（jìng）度的要求取決於（yú）最終的（de）產品劑型。如果最後的（de）原料藥暴露在房間中，那麽房間（jiān）懸（xuán）浮粒（lì）子的級別必須和下一個生產步驟（zhòu）中暴露的產品所要求的生產場所（suǒ）的（de）級別相（xiàng）一致。對於原料藥生產來說，必須根據工（gōng）藝過程和物料特性，通（tōng）過風險評估來（lái）確定產品的保護等級。保護等級一旦確定，那麽（me）相應的環境條件，包括房間空氣質量、房間裝（zhuāng）修標準、可清（qīng）潔性、進入/離開（kāi）程序、控製和隔離措施等（děng）也就得到了確定。
國際製藥工程協會(ISPE)將原（yuán）料藥（yào）生產劃分（fèn）為三個保護等級：
①一級保護：普通；
②二（èr）級保護：防護；
③三級保護：控製。
一級保護適用於封（fēng）閉的工藝過程，原料、中間體和（hé）產品本身不（bú）會散發（fā）到環境中，同時外（wài）界的汙染物也不會進入整個生（shēng）產過程。整個工廠/車間處於（yú）良好的運行狀態，設備、閥門、管道、儀表運行正常。在這種情況下，生產過程和產品（pǐn）本身對環境沒（méi）有（yǒu）特殊要求。
二級和三級保護等級的空氣過濾係（xì）統主要是用來保護產品的，因此係統需要經過調試和驗證。
4、房間相對壓力
不同區域之間（jiān）流動的風速、風（fēng）量或（huò）風向，能起到防止懸浮粒子汙染和產品交叉汙染的作用。送風量（liàng）和回風（fēng）量的差異決定了進出區域的風量和風向。確定正確的送風量和回風量，監控這些風量的穩定性，可用於確（què）保滿足房（fáng）間相對壓力。
房間相對壓力的變（biàn）化和縫隙(門底、牆孔等)數量有關，並且（qiě）會影響區域之間的風速（sù）、風量和風向。房間相（xiàng）對壓力可（kě）用於防止懸浮粒子在區域之（zhī）間的遷移，保護設施不受外部非控製區（qū）域的汙染。因此HVAC係統設計可將房間相對壓力作為關鍵的參數來測量和監控，替代風量測量和監控。
GMP規定潔淨區與非潔淨（jìng）區之間、不同（tóng）等級潔淨區之間的壓差應不低於10Pa。必要時，相同潔淨度級別的不同功能區域(操作（zuò）間)之間應保持適當的壓差梯度(除（chú）無菌產品外，美（měi）國cGMP對一般的API生產場所沒有相對壓力的要求)。生產場所的門關閉情況下，不（bú）同關鍵區域（yù）間的房間相對壓力應該被明確（què）的定為（wéi）正（zhèng）壓或負壓。一（yī）般相對壓差值（zhí）在5～10Pa範圍內。低於5Pa難以控製，高於10Pa會增加HVAC係統和設施的成本，也不會（huì）對汙染控（kòng）製（zhì）產（chǎn）生更（gèng）好的作用。
5、換氣次數
進出藥品生產區域的風量必須基於以下要求：
①冷卻（què）
②加熱
③相對濕度
④房間壓力（lì）
⑤粒（lì）子控製
⑥稀釋通風
⑦不（bú）良（liáng）情況發生時的自淨
⑧非GMP法規
這些因（yīn）素通常要求每小時（shí）換氣（qì）次數在5～25次（估值）之間，在某些場合，一些特殊的工藝過程會需要更多的換氣次數。
四、淨化措施
1、危險環境的通（tōng）風
在原（yuán）料藥設（shè）施場所中的易燃易爆和可燃物料，對建築物（wù）和人員都有危險。懸浮易燃物會導致十（shí）分巨大的空氣處理量，增加運行成本，並使工作（zuò）人員出現健康問題。懸浮物料落在衣服和皮膚上，還會增加交叉汙染的概率，因此：
①含有可燃氣體或者多相混合物(低（dī）於較低爆炸極限的可（kě）燃氣體和灰塵的（de）混合物)的房間空氣不建議循環。
②儲存或暴露有（yǒu）易燃物料的房（fáng）間，通常采用直流（liú）風空氣（qì）係統。在有易ran氣體暴露的（de）地點，建議使用局（jú）部排風（fēng）。
2、空氣係統
從一個工藝生產區向（xiàng）另一個工藝生產區域循環未經過濾或過濾（lǜ）不（bú）充分的空氣，會增加產品汙染和交叉汙染的可能性。空氣未經適當的過濾、局部捕捉和控製而進行循環會增加（jiā）空氣（qì）中顆粒物、易燃物或有毒物的濃度。當采用回風循（xún）環（huán）方式可行和經濟合理時，必須評估混合回風氣流發生交叉汙染的潛在性。
（1）設備（bèi）布置
室外空氣吸入口與HVAC排風機房或工藝排風口的距離是建（jiàn）築布置和設計的主要因素。排（pái）風和排風口(包括工藝係統排氣（qì）)必須遠離吸風口，並且（qiě）盡可能高，以減（jiǎn）小交叉汙染的潛在性。當不可行時，可采用增加送排風過濾、氣體洗滌或提高排風速率等方法（fǎ）。
由於排風會對周邊環境造成汙染，因此必須對其進行處理。通過良（liáng）好的工程化（huà）、排風源頭的控製、屏障隔離和就地排風罩（zhào）的使用（yòng）、封閉的工藝操作等，可以降低和減少受汙染（rǎn）的排風量，並獲得生命（mìng）周期成本優勢（shì）。
如（rú）果生產多（duō）種產品，必須進行風險評估，使交叉汙染的潛在性最小化，來決定是否允（yǔn）許使用循環送風。
（2）空氣係統的運行
在非工藝生產期間時，以下情況應該考慮（lǜ）減少或關閉空氣係統：
①對於廠區的其它部分，不會對壓力造成（chéng）不良（liáng）的影響。
②不（bú）影響（xiǎng）交叉汙染。
③不影響該區（qū）域或其它區域產品的關鍵參數（shù）。
④當（dāng）HVAC係統關閉時，服務的區域不會有溶劑蒸（zhēng）氣或其它有（yǒu）害物質的釋放。
⑤考慮到了cGMP和安全的風險。
3、風道係統
當（dāng）不同（tóng）房間壓力關（guān）係確定，風道長時間承壓，會增加泄漏，應該在耗資（zī）加固管道係統（tǒng）及由此節約的能耗兩者之間進行比較和評估。如房間壓力是關（guān）鍵參數，應采用牢固密封，並對風管進行壓力測試。
（1）風道係統的基本要求
①送風管材料很多（duō），但其清潔方法不能（néng）破壞內外（wài）表麵。
②油漆過的風管表麵不能位於暴露的產品附近；耐腐蝕（shí）的風管（guǎn）段應（yīng）該帶（dài）管內的濕度調節器，減小由空氣汙染引（yǐn）起的腐蝕。
③去濕盤管必（bì）須有防腐蝕集水盤（pán），且排水良好，減少對產品腐蝕、黴菌（jun1）或（huò）細菌（jun1）對中間體和/或APIs的影響。
④在有送回風管服務的產品區域，應該避免采用可（kě）滲（shèn）入（rù）的或纖（xiān）維狀的風（fēng）管內襯和消聲器，因為它們可能成為微（wēi）生物的生長區並產生顆粒。如果（guǒ）要求使用消聲器，它（tā）們必須易清潔易安裝，采用不可（kě）滲入、不易破碎的材料。
（2）風道係統的安裝
在初次安（ān）裝中，風道係統必須潔淨安裝或在線清潔。如果有充分的過濾保護，送風管的進一步定期清潔通常並不要求。但必須有充（chōng）足的檢修通道，保證風管的潔淨度能夠被定期評估。風道係統應設計除塵係統，且除塵係統還必須在係統（tǒng）失效時防止對產（chǎn）品及其生產區（qū）係統的汙染。例（lì）如，當除塵係統（tǒng）支管直接連接至設備時（shí），連接（jiē）支管的設計（jì）必須考慮到當除塵係統失效時（shí），除塵（chén）係統內（nèi）的粉塵不會（huì）直接（jiē）回流至工藝設備內。風管的布置必須防止冷凝液體反流至工藝設備中。風管外部應該考慮保溫，使冷凝液量最小。
（3）危險（xiǎn）環境的排風
有毒或高危（wēi）害化（huà）合物等有害生產區（qū）域的排風必須考慮過濾（lǜ）。此時過濾（lǜ）器應該盡量靠近操作區，最好位（wèi）於房（fáng）間內，這樣能防（fáng）止危害物隨排風管擴散。對過濾（lǜ）器的（de）更換維護程序必須經過（guò）確認，以免危及環境或對操作人員產生危害。
五、典型HVAC係（xì）統
下麵三個圖分（fèn）別表示了三種不（bú）同的HVAC係統配置示意圖，三個（gè）典型的示（shì）例圖中，每個生產區域都送人空氣以防止（zhǐ）生產場（chǎng）所中的粒子的集聚和煙霧（wù）的排放，同時送風也要考慮到對產品質量的影響。在某些（xiē）情況下，對（duì）於一些暴露產品的（de）操作，還（hái）需設置（zhì）前室（shì）以給子適當的保護。
1、直流式集中空調係統
此圖所示為一個室外空氣的中央AHU係統，它可用於（yú）單一產品和（hé）多產品的設施。此配置提供了（le）一個高等級的防止交叉汙染的可能性。因為空氣不循環，直流式（shì）集中空調（diào）係（xì）統對過濾的要求較（jiào）少（shǎo），所以（yǐ）通常可以用低效率（lǜ）的（de）過濾器，但是通常運行成本是最高的，安裝成本中等。
2、集中（zhōng）回風空調係統
此圖所示為一個利用回風的中央空調係統（tǒng），它（tā）適合於單一產品的生產設施。然而，如果（guǒ）可以提供適當的過濾措施以防止產（chǎn）品通過氣流循環而產生交叉汙染，則該係統也可用於多產品的生產。
由於采用了回風，因此新風量減少了，這（zhè）樣也減弱（ruò）了通（tōng）過新風來處理房間空氣稀釋的能力。此時必（bì）須注意回風（fēng）中可燃氣體的含量（liàng）。解決的（de）方法之一是將可燃氣體探測器放置於HVAC風管係統中，或設置在可燃氣體集中暴露的區域。根據可燃（rán）氣體探測（cè）器檢（jiǎn）測（cè）結果，判斷（duàn）回（huí）風是否需要直接排放。另一（yī）種方法是將可能有可燃氣體產生的生產區（qū）域的空氣全（quán）部排放（fàng）至室外，而不利用回風。有些國家的建築防火（huǒ）規範明確規定含有可燃氣體的生產區域（yù）的空氣不能采用回風，必須（xū）強製排放，此時用到此類物（wù）質（zhì）的所有生產區域都必須采用直流風。
集中回風空調係統，通常從多產品區域回風，該係統安裝成本和（hé）運行成本低，但較難防止交叉汙染，因此要有zui嚴格的過濾要求。
3、專用回（huí）風型AHU係統
此圖所示為新風和回風混合使用的空氣係統，以及分別（bié）用於單一產（chǎn）品的多個回風空氣係統。此配（pèi）置通常更適用於多產品（pǐn）設施（shī），但同時也可（kě）用於有不同溫度（dù）、相對（duì）濕度或（huò）空氣潔淨（jìng）度需求的地方；或者用於同時有（yǒu）可（kě）燃和不（bú）可燃物使用的區域。在（zài）一個多產品設施中，每（měi）一（yī）個回風空氣AHU都（dōu）用於單一產品，回風空氣不會和其它產品區域相混合，這在很高程度上（shàng）防止了（le）交叉汙染，並且通常可以使用較低效率的過濾器。然（rán）而，在多品種生產區采用回風設（shè）計時，應該考慮各種因素的影響，如使（shǐ）用更高（gāo）效率的過濾器，更便捷安（ān）全的（de）過濾器更（gèng）換（huàn）方式，以（yǐ）及滿足清潔要求等，以便有效的防止（zhǐ）不兼容（róng）產品間的交叉汙染。
專用（yòng）回風型AHU係統(對於多產品區域)通常運行成本低，對過（guò）濾要求較低，但通常總安裝成本是最高的。
當前位置：