過（guò）濾器檢（jiǎn）漏在無（wú）菌製劑生產中的重要性

國家食品藥品監（jiān）督管理局《藥品生產質量（liàng）管理規範》附錄（lù）中“藥（yào）品（pǐn）生產空氣潔淨度級別”分為四個等級，不同級別（bié）對粒子數和微（wēi）生物（wù）數均做相應規定，其中粒（lì）子數按0.5um以上和5um以上二檔分別要求（qiú）的。藥品生產企業主要（yào）通過空氣淨化係統進行淨化處理，空氣淨化係統一般通過安裝的初、中（zhōng）、過濾器除去微粒-懸浮粒子及（jí）其附著的微生物。過濾器原理說簡單點就是通道效應，通（tōng）過一（yī）定限（xiàn）度（dù）通道阻（zǔ）擋部分微粒。一（yī）般初、中效過濾器過濾微粒（lì）粒徑分別為5um、1um以上，過濾器過濾微粒粒徑為0.5um以上。所以，過濾器質量及安裝，決定（dìng）空調係統淨化（huà）能力，直接影響潔淨區空氣淨（jìng）化（huà）效果，尤其（qí）在潔淨度要求較高如萬級、百級（jí）的區域。
大部分無菌製劑企業（yè）對新建或改建的潔淨車（chē）間（jiān），按規範附錄要求（qiú）進行了粒子數和微生物數檢測，其結果符（fú）合要求。其空氣淨（jìng）化係統驗證也單用此標準，來推斷係統的安裝、設計（jì）符合要求。這樣驗證是否合適呢？
其實未必，這和目前檢（jiǎn）測方法有很大關係。現在（zài）一般采用（yòng）粒子計數器掃描法，該方法大多為手工移動采樣，波動較大；檢測時間短，僅為3~5分鍾；較容（róng）易產生誤差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經驗等息息相關（guān）。更何況在（zài）空氣淨（jìng）化係統驗（yàn）證時，無相應濃度塵源的情況下，也采用該方法計算（suàn）潔淨房間符合要求，繼而推算整個區域符合（hé）要求（qiú），得出潔（jié）淨區空氣淨化係統的設計和安裝是符合要（yào）求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。
在實（shí）際生產中，往往會遇到比檢（jiǎn）測時更複雜（zá）、更惡劣情況：
1、檢測時為靜態的，生產時動態（tài）的。二（èr）者之間（jiān）產生的微粒不是同數（shù）量級的，對過濾器能力要求也是不一樣的。
2、檢測時過濾器為新安裝的，基本上（shàng）破、漏（lòu）在相對較（jiào）理想（xiǎng）範圍內；生產一定階段後，因各種原因局部可能產生一定程度破、漏、堵現象。
3、檢測尤其（qí）檢測時，一般選擇背景環境相對理想，空氣淨化機組又提前開機1~2小時；生產時就可能遭遇不同惡劣天氣，zui多提前30分鍾開機。不難看出驗證及監測時得到數據比平時（shí）實際生產，更加理想化，更加符合要求（qiú）。所以也（yě）不難理解有些藥廠在（zài）生產5年後，過濾器更換率高達。所以，針對無菌製（zhì）劑產品特點和要求，上提出百級下百級保護，國內推行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均是保證產品無（wú）菌和不溶微粒的可控（kòng）性，但前提是可靠的硬件保證-符合要求的空氣淨化係統是（shì）其中之一。因此，無菌製劑空氣淨化係統驗證應比（bǐ）其它劑型更*、更合理，不能還隻停留在粒子數和（hé）微生物數檢測合格（gé）上（shàng）。
美國聯邦標準209A及209B中明確指出：若層流裝置過濾器的泄漏試驗和空氣流速測（cè）試均符合規定，則通常可以認為該裝置空氣潔淨度是符合要求的。其實，過濾器過（guò）濾原理決定了過濾（lǜ）器檢漏與空氣潔淨度檢測之間的因果關係：過濾器檢漏（lòu）合格了，粒子數+微生（shēng）物符合要求；氣流速（sù）度、均（jun1）勻度、總量（liàng）也（yě）符合（hé）要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔淨（jìng）級別肯（kěn）定符合要求（qiú），甚至理論上可以（yǐ）不做空氣潔淨度檢測了。但反之（zhī），不能（néng）逆（nì）推。因此，從本質上，在無菌製劑的空氣淨化係統驗證中進行過濾器檢漏，其意義遠遠（yuǎn）大（dà）於（yú）空氣潔淨度檢測。
這樣就提出了一（yī）個（gè）問題：如何檢查過濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄漏量是否（fǒu）影響產品質量？
上，對過濾器檢漏測試方法早已標準化。常見方法中一般采用氣溶膠做為塵源，常（cháng）用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯（xī）烴（PAO）等，可以針對層流工作台（tái）、自淨器以及注射隧（suì）道、灌裝線設備上不同情況的過濾器。因為DOP具有（yǒu）致突變（biàn）性，現在采用PAO較多，現就過濾（lǜ）器PAO法檢（jiǎn）漏的應用做簡單介紹。
PAO法（fǎ）檢漏原理：在被檢測過濾器上風處發生一定濃度的PAO氣溶膠，在過濾器下（xià）風用光度計進行采樣。采集到的空氣樣品（pǐn）通過光度計的擴散室，由粒子擴散引起燈光強度的差（chà）異，通過光度計測定便可得氣溶膠的相對濃度。換算後即（jí）得過濾器的穿透率，所以PAO試驗（yàn）實際測得的是而過濾器（qì）穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對應關係:K=(1－α)*100%, K：過濾器穿透率；α：過濾器效率。
PAO法（fǎ）檢漏目的（de）及重點：該試驗通過檢測過濾器泄漏量，找出目測無法發現的小孔或狹縫（大多≤50um），以便采取補救措施。一般在預先確定過濾器本（běn）身及其安裝無明顯的滲（shèn）漏後，現場應重點測試以下幾處：
1、過濾器的（de）濾材（cái）；
2、過濾器的濾材與框（kuàng）架內部的連接；
3、過濾器框（kuàng）架的密封墊和（hé）過濾器組支（zhī）撐（chēng）框架（jià）之間（jiān）；
4、支撐框架和（hé）牆壁或頂（dǐng）棚之間。
PAO法檢漏標準及處理：當（dāng）光度計上的讀數（穿透率）超過標準時就視為過濾器不合（hé）格，應進行補漏或更換。目前允許對過濾器濾料的泄漏處修補，但單個泄漏處的（de）麵積不能大於總麵積的1%，全部泄漏處的麵積不能大於總麵積（jī）的5%，否則必須更換。